白消安片——白血病

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白消安片——白血病

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血液健康


白消安片



【适应证】
主要适用于慢性粒细胞白血病的慢性期,l亦可用于治疗原发性血小板增多症、i真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。








学术:北京市中科安邦医药技术开发有限公司


白消安简介

白消安(Busulfan)作用同氮芥,属双甲基磺酸酯类双功能烷化剂,为细胞周期非特异性药物。进入人体后磺酸酯基团的环状结构打开,通过与细胞DNA内的鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。易经胃肠道吸收,口服吸收良好。吸收后很快自血浆消失,反复给药可逐渐在体内蓄积。在体内水解为4-甲磺基氧丁醇,经环化作用变为4-羟呋喃等。代谢主要在肝内进行,代谢产物主要经肾脏排泄。
2017年10月27日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,白消安在一类致癌物清单中。

【适应证】
主要适用于慢性粒细胞白血病的慢性期,l亦可用于治疗原发性血小板增多症、i真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。
【药理】
(1)药效学:i属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂,l是细胞周期非特异性药物。进入人体内,l其磺酸酯基团的环状结构打开后,l通过与细胞核中DNA内的鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。以14C标记白消安的研究表明,l当本品与DNA相互作用时,l形成7-(4'-羟丁基)鸟嘌呤和1',l4'-二(7-鸟嘌呤基)丁烷,l而其主要的反应有可能发生在螺旋链内而不在连结鸟嘌呤残基的链间。本品的细胞毒作用,l几乎完全表现为对造血功能的抑制,l主要表现为对粒细胞生成的明显抑制作用,l其次为对血小板及红细胞系列的一定抑制作用,l但对淋巴细胞的抑制作用很弱。因此,l对治疗慢性粒细胞白血病疗效较为显著,l缓解率可达85%~90%,l但本品对该病的急变期或急性粒细胞性白血病均无效。
(2)药动学:i易经胃肠道吸收,l口服吸收良好。吸收后很快自血浆消失,l反复给药则逐渐在体内累积。在体内水解为4-甲磺基氧丁醇,l然后经环化作用变为4-羟呋喃等中间产物。主要代谢在肝内进行。t1/2为2~3小时。主要经肾脏以代谢产物形式排出。以35S标记,l白消安全部以甲烷磺酸形式的代谢产物形式排出,l以14C或3H标记,l则主要以1,l1-二氧-3-羟基四氢噻吩的形式由尿中排出。
【不良反应】
不良反应与剂量、i疗程有关。
(1)常见的为造血系统不良反应,l可致粒细胞缺乏、i血小板减少,l长期用药可产生骨髓抑制、i并发药物性再生障碍性贫血,l严重者需及时停药。
(2)长期用药或用药量过大可出现肺纤维化、i皮肤色素沉着、i高尿酸血症及性功能减退、i男性乳房女性化、i睾丸萎缩、i女性月经不调等。
(3)白内障、i多型红斑皮疹、i结节性多动脉炎为罕见的不良反应。
【禁忌证】
孕妇禁用。
【注意事项】
(1)应用本品时应终止哺乳。
(2)对诊断的干扰:i白血病时有大量白血病细胞被破坏,l在服本品时则破坏更多,l血液及尿中尿酸浓度可明显增高,l严重者可产生尿酸性肾结石。
(3)下列情况应慎用:i骨髓有抑制现象、i痛风病史、i感染、i尿酸性肾结石病史、i以往曾接受过细胞毒药物或放射治疗。
(4)于开始治疗前及疗程中要每周1~2次定期密切随访血象与肝肾功能的动态变化,l以便及时调整药物剂量。应定期检查肾功能(血尿素氮、i内生肌酐清除率)、i肝功能[血清胆红素、i丙氨酸氨基转移酶ALT(SGPT)]及测定血清尿酸量。

【药物相互作用】
由于服用本品可增加血及尿中的尿酸量,l因此对原合并痛风或服本品后血尿酸增加的患者,l可服适量的抗痛风药物。如患者在服本品的同时或曾于短期内用过其他抑制骨髓的药物或放射治疗,l则会增加总的作用,l因而可根据病情酌减剂量。
【给药说明】
(1)服白消安时,l需根据患者对药物的反应、i骨髓抑制的程度、i个体的差异而调节剂量。
(2)要告诫患者多摄入液体,l并使尿碱化,l或给服别嘌醇,l以防止高尿酸血症及尿酸性肾病的产生。
(3)发现粒细胞或血小板数大幅度下降时,l应立即停止服药或减少用药剂量,l以防止骨髓产生不可逆性抑制。
(4)近期内曾接受全疗程的放射治疗或足量的其他化疗药物者暂不宜选用本品。
【用法与用量】
(1)成人常用量:i①慢性粒细胞白血病,l一日总量按体表面积为4~6mg/m2,l直至白细胞计数下降至15×109/L以下停药。如服药3周,l白细胞计数仍不见下降,l可适当增加剂量。对缓解期短于3个月的患者,l可给维持量一周2次,l一次2mg以维持白细胞计数在10×109/L左右。②真性红细胞增多症,l一日4~6mg,l分次口服,l以后根据血象、i病情及疗效调整剂量。
(2)小儿常用量:i诱导剂量为一日按体重0.06~0.12mg/kg或按体表面积一日1.8~3.6mg/m2。以后根据血象、i病情及疗效调整剂量,l以维持白细胞计数在20×109/L以上。
【制剂与规格】
白消安片:i(1)0.5mg;(2)2mg。

【参考文献:白消安(商品名:马利兰)的合理应用】
河南省开封第四人民医院( 475001) 寇 清
1953 年由 Haddow 和 Timmis 首先将马利兰应用于慢性粒细胞白血病( CM L) 的治疗, 有效率高达 85% ~95% , 且使用方便, 一直作为慢性粒细胞白血病( CM L)治疗的传统药物。但临床有时仅注意其治疗作用, 而对其副作用重视不够, 超大剂量应用或连续应用, 可造成重度骨髓抑制等严重后果。本文仅就此问题作一些初步的探讨。
白消安(商品名:马利兰)属烷化剂, 为甲基磺酸酯类的代表药物, 是细胞周期非特异性药物。主要作用于细胞的 G1 期与 M 期, 它可与 DNA 双链形成交叉联结, 破坏 DNA 结 构, 小剂量时就对骨髓粒细胞系统有明显的选择性抑制作用, 对血小板、红细胞系统抑制作用较弱, 大剂量时, 3 种细胞皆受影响。由于体内白消安(商品名:马利兰)的代谢产物排 泄较慢, 24 小时排出量不到 50% , 反复用药可有蓄积性, 故连续用药易造成严重后果。白消安(商品名:马利兰)后作用持续时间长, 可持续到停药后 3 个月至半年。
主要的副作用有 骨髓抑制、消化道反应、内分泌损害、皮肤色素沉着, 久用可致间质性肺纤维化[ 1] 。动物实验表明, 白消安(商品名:马利兰)可诱发小鼠白血病与再生障碍性贫血。因白消安(商品名:马利兰)损害多能干细胞、定向干细胞, 一方面由于造血干细胞下降而引起再生障碍性贫血, 另一方面由于干细胞 DNA 受损, 细胞发生突变, 导致异常克隆增殖, 发生白血病。
鉴于白消安(商品名:马利兰)的上述副作用, 临床应用应遵循小剂 量、长疗程的原则。初治病人, 应给予白消安(商品名:马利兰)常规剂量 4~8mg / d, 连用 3~4 周, 一般 1~2 周后白细胞下降, 作用高峰时间在第 3 周, 3~4 周后, 待白细胞降至( 40 ~50) ×10 9 / L 时改用维持量, 2mg / d, 或 2~3 天 1 次, 每次 2mg , 使白细胞维持在 20×10 9 / L 以上。白细胞低于 20×10 9 / L 时应停药观察, 待白细胞上升至 50 × 10 9 / L 以上时再用药。用药期间每周复查 1 次血象, 根据血象调整白消安(商品名:马利兰)剂量。 临床有时片面追求缓解率, 急于求成, 盲目采用大 剂量白消安(商品名:马利兰)连续治疗, 造成严重的骨髓抑制, 临床出现 广泛性出血、败血症, 最终导致死亡。
笔者曾见一 CM L 合并骨髓纤维化的初治病人, 给予白消安(商品名:马利兰) 24mg / d, 连用 18 天, 停药 1 个月后血细胞降至( 0. 5~0. 6) ×10 9 / L, 血红蛋白 50g/ L, 血小板( 4~5) ×10 9 / L, 骨髓增生 重度减低, 造血细胞极少, 且均为淋巴细胞。患者持续 高热, 多脏器出血, 最后死亡。
也有些临床医生对白消安(商品名:马利兰)的后作用了解不够, 虽给予常规剂量, 但长时间连续用药, 用药期间不定期复查血象, 患者白细胞已降至 10×10 9 / L 以下时仍按常规剂量给药, 以致停药太晚, 造成严重骨髓抑制。
1978 年, Doug las 推荐大剂量白消安(商品名:马利兰)治疗 CM L [2] , 50~100mg / d, 2~4 周服 1 次, 认为缓解率高, 还可减少骨髓抑制。
国内也有报道, 间歇大剂量白消安(商品名:马利兰)治疗 CM L 取得较好疗效[ 3] 。Do uglas 应用大剂量 间歇疗法治疗 CML 的中数生存期为 137 周( 34. 2 个 月) [ 2] , 而常规小剂量马利兰治疗 CML 的中数生存期 为 31~45 个月, 2 种治疗方法疗效相近, 且常规小剂量马利兰治疗安全可靠, 特别对一些初治病人, 若对白消安(商品名:马利兰)非常敏感, 1 次服用较大剂量白消安(商品名:马利兰)即可出现严 重骨髓抑制, 或诱发急变[ 2] 。
目前认为, 白消安(商品名:马利兰)常规剂 量疗效并不比大剂量为差, 且可减少骨髓抑制的副作 用。只有常规剂量未获缓解或复发病例才考虑大剂量白消安(商品名:马利兰)治疗。
即使应用大剂量也应间歇用药, 2~4 周 服药 1 次, 不可连续用药。目前, 大剂量白消安(商品名:马利兰)仅用于骨髓移植前预处理。 CM L 的治疗原则应是提高长期生存率, 而不是片 面追求缓解, 完全缓解的病人不一定能长期生存, 而那 些带瘤生存的病例却能获得较长期的生存。所以白细胞在( 10~20) ×10 9 / L, 有少许幼稚细胞时, 不必急于加大药量。白消安(商品名:马利兰)是治疗 CML 的有效药物, 使用得当时可 收到较好的治疗效果, 且使用方便, 安全有效, 临床有单独使用白消安(商品名:马利兰)获长期生存的报道。
只要我们避免滥用、超大剂量应用, 定期观察血象, 随时调整剂量, 就可减少其毒副作用的发生, 提高 CML 病人的长期生存率。
参考文献
1 褚建新 . 马利兰诱发 615 系小鼠白血病的实验研究 . 中华血液学杂志, 1981;
2 钱林生 . 慢粒治疗的经验教训 . 实用内科杂志, 1992; 2 ( 3) : 115
3 杨绵本 . 间歇大剂量马利兰治疗慢性粒细胞白血病 . 中华血液学杂志, 1984; 4( 4):200

【中西医联合使用建议】
可以结合中药的解毒维康片、四君子颗粒,健脾丸(片)、补中益气丸等扶正人体正气,同时治疗使用.
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